新知 | 体节形成的“激活项”？昼夜作息的“操控者”？揭秘生物体内的神奇“时钟”

交汇点讯 受精、发育、生长、衰老、死亡，人体如同一部复杂而精密的仪器，从诞生到消逝，一切生命活动的背后都有内在规律可循。时间，推拨身体内众多神秘的“钟”，在悄无声息间留下痕迹。然而，熬夜、夜宵、喝咖啡强行提神……现代人的很多行为与体内固有节律背道而驰。“生命时钟”被打乱了“步伐”，有人甚至为此付出沉重代价。

胚胎期的“节拍器”

“分秒不差”调控体节形成

两栖动物、哺乳动物……尽管数量众多、结构最复杂的脊椎动物在不同物种间肉眼直观可辨，但实际上都始于外观大同小异的脊椎动物胚胎。人类的胚胎细胞为何会发育成人类婴儿，而非小鼠或者猩猩？生物躯体各部位的发育速度不同，深刻影响其最终形态。现代生物学家从椎骨等重复的体节入手，发现了早期胚胎里身体分节的“节拍器”——分节时钟，其每一次的“滴答声”都会促进体节的形成。

“体节是所有脊椎动物胚胎发育早期的一个暂时性的结构，是在准体节中胚层内沿从头到尾的方向按固定时间间隔不断重复形成的上皮细胞团。随着胚胎的持续发育，体节会逐渐分化成生骨区、生皮区、生肌区，继而形成骨骼、内皮、真皮、肌肉、肌腱和软骨等组织。”苏州大学生物钟研究中心主任王晗在接受《科技周刊》记者采访时表示，体节的形成正是由分节时钟所调节，并且分节时钟只在胚胎期出现，它每运转一次就会形成一对体节。

通过激活和关闭基因，敲打出规律的节奏——虽然分节时钟并没有齿轮和弹簧，而是由基因和蛋白质组成，但却“一丝不苟”地履行自身“职责”。体节时钟的出现是为了控制体节的生长，最终形成脊椎骨，在这一过程中，时间和空间都受到严格调控。“每对体节都应在固定时间间隔、在正确的位置生成，否则便会出现体轴缺陷，导致身体发育异常，进而产生先天性疾病。”王晗解释。

在过去的几十年中，众多生物学家不断尝试，成功从鸡胚胎、斑马鱼胚胎和小鼠胚胎等将分节时钟“分离”出来，分析研究其运作背后的“起搏器”，然而人类胚胎发育中是否存在类似的分节时钟却始终是个谜。直到2019年和2020年，数个实验室证实，通过培养干细胞使其发育成体节形成组织，就能够在体外重现人类的分节时钟，第一次证实人体内也有分节时钟的存在。

哈佛医学院的发育生物学家Olivier Pourquié团队的实验表明，小鼠在约2.5小时的周期内可以形成一对体节，而人类则需要约两倍时间，即约5小时才能形成一对体节。“人类的分节时钟‘运行’的要比小鼠要慢，实际上这也与两个物种的胚胎发育速度相吻合。”王晗表示，人的身体结构更为复杂，其胚胎发育阶段整个过程都要比小鼠慢得多，因此着眼于胚胎发育中的体节发育环节上时，人类体节的形成时间也相较小鼠要慢。

无声的“陪伴”

被“烙印”在基因里的生物钟

与看似“遥远”、仅出现在胚胎期的分节时钟不同，有一个“时钟”自出生起就与我们息息相关。日出而作，日落而息，昼夜节律正是生物钟“大家庭”中的一员。“生物钟是生物长期适应环境周期性变化而演化的一种内在计时机制。”王晗介绍，生物钟普遍存在于多种生物当中，从低等的细菌到真核的真菌、植物、动物再到人类都存在生物钟的调控系统。大家所熟悉的昼夜节律因其自主运行周期约为24小时，故又被称为“近日生物钟”。“除了近日生物钟之外，实际上还有很多大于或小于24小时的节律，如秒节律、月节律和年节律。”王晗进一步解释，例如心跳的周期往往约一秒，而女性的月经则通常以1个月为周期。

尽管很难感受得到，但我们体内的激素每天都在不断地发生着周期性变化。其中，很多人都知道夜间睡觉前，与睡眠相关的激素——褪黑素会大量分泌，清晨2-3时到达峰值，夜间分泌量比白天多出5倍以上。然而，体内细胞是如何感知到时间，进而发生一系列昼夜周期性变化的呢？“尽管这其中还有许多未知等待探索，但从生物的演化和自然选择角度来说，地球上的所有生命现象都是大自然对生物适应环境的演化选择的结果。”王晗表示，月球围绕地球转，地球围绕太阳转，而太阳是地球上所有生命的源动力，只有当生物机体主动适应自然环境，尤其是与能量供应节奏相吻合时，才能够在生物演化过程中得以保存。“例如白天活动时对身体的需求和夜晚睡眠状态时对身体的需求是不同的，因此需要机体自主进行调节。”王晗告诉《科技周刊》记者，曾有试验表明，一组拥有生物钟的藻类和另一组生物钟被扰乱的相同藻类，在同种环境下培养一段时间后，没有生物钟的对照组很快就被淘汰出局。所以，生物钟的生物学意义就是赋予生物预测环境变化，从而更好地协调内在生命机制的能力，因而演化上呈现优势。

20世纪60年代，美国加州理工学院的已故生物学家西摩·本泽和他的学生罗纳德·科诺普卡通过果蝇DNA的突变筛选，发现了果蝇生物钟基因（period gene，简称per）的存在。1984年，美国波士顿布兰迪斯大学的杰弗里·霍尔和迈克尔·罗斯巴殊团队，以及来自洛克菲勒大学的迈克尔·杨团队，各自独立地从果蝇体内克隆（分离和提取）出了per基因。为了表彰他们在揭示昼夜节律分子机制上做出的贡献，三位科学家被授予2017年诺贝尔生理学或医学奖。

“发现并逐步揭开生物钟运行面纱的过程无疑是激动人心的，在此之前，很大一部分科学家认为生物钟仅仅是生物对外界环境的反应，而per基因的发现则恰恰展示了生物钟是由生物体基因遗传调控，是在生物体基因组中打下的‘烙印’。”王晗表示，当然，除了内在的基因调控外，光和食物也是调控生物钟的重要因素。例如，当光信号进入人眼后，会被传递至下丘脑前端的视交叉上核，此时下丘脑视交叉上核会迅速“启动”生物钟，并根据光线明暗调整机体同步到当地时间。“从外国飞回国后，有人常常时差反应比较明显，这便是因为其下丘脑视交叉上核调节相对较慢的原因。”

万物“同源”

激活发育进化的“工具盒”

受精卵经过卵裂、原肠运动、器官发生等发育为具有头尾、背腹和左右等不对称特征的胚胎，即胚胎前后、背腹和左右体轴的建立，是发育生物学中一个重要的研究领域。而三大体轴的建立其实也有章可循。“就好像盖楼房需要不同砖块来进行建造一样，生物发育同样需要不同的基因来调控，我们将这些如‘闹钟’一样激活发育进化的基因概括总结为‘遗传工具盒’。”王晗介绍，例如我们的体轴就是由同源框基因所调控；而人体器官左右分布存在很多不对称，如心脏在左边，肠胃在右边，这些也都是由不同基因所控制。

“通过大量研究，我们发现遗传工具盒是高度保守的，即无论是从DNA序列，还是从蛋白质氨基酸序列去比较，绝大多数的序列都是一模一样的，存在高度的保守性。”王晗表示，大自然的聪明之处在于，尽管每幢“楼房”的外观并不相同，但整体建造规律是相似的。对于不同生物体来说，虽然外表看上去千差万别，但从基因水平来说，其遗传控制的环路是很相似的。“也正是利用这样的高度保守性，我们才可以通过研究小鼠、斑马鱼、果蝇等模式动物来研究人类疾病。”

长久以来，探索生命奥秘都是发育生物学的一大重要课题。尽管几十年的上下求索使我们得以窥见“生命时钟”一隅，但其精密运转机制究竟如何，仍需进一步探寻。“翻阅中国医书古籍，早在千年之前，中医圣贤便发现了‘子午流注’的针灸理论。‘因时施治’、‘按时针灸’等，实际上正是顺应生物节律，在适当时间取得较佳治疗的一种方式。”王晗认为，就目前而言，如何将“生命时钟”的相关原理合理应用于人类疾病治疗、应用于临床实践仍是目前的一大挑战。他举例，如针对ICU重症患者，白天可以适当给其照射一些白光，刺激其五羟色胺、皮质醇等的生成；晚间则避免光照使其产生褪黑激素，进而改善睡眠质量，一定程度上提升治疗效果。“不重视身体内部的生长发育节律，甚至紊乱‘生物钟’，凭借较强的自我恢复能力，在短期可能不会产生什么后果，但是久而久之，必然会得到教训。”王晗说。

新华日报·交汇点记者 谢诗涵  实习生 江舒庭

编辑: 蒋明睿